De Franse organisatie tegen spierziekten (Association Francaise contre les Myopathies, AFM) heeft in 2015 een internationale multicenter-studie naar uitkomstmaten bij het natuurlijk beloop bij lopende en rolstoel gebonden jongens met Duchenne spierdystrofie van 5 jaar en ouder mogelijk gemaakt. Verschillende gevalideerde uitkomstmaten werden gebruikt om de motoriek, de hartfunctie en de ademhaling in deze jongens en mannen te volgen. Doel was de meest gevoelige uitkomstmaat te vinden die gebruikt kan worden bij klinische trials en beter te begrijpen welke verschillen er zijn tussen patiënten met Duchenne spierdystrofie.
Dit onderzoek werd uitgevoerd in 5 onderzoekscentra vanuit Nederland, Frankrijk en Engeland. In totaal hebben 91 jongens en mannen met Duchenne spierdystrofie deelgenomen.
Resultaten
De gegevens van deze studie zijn geanalyseerd, wat heeft geleid tot de volgende publicaties. Bij enkele van deze publicaties zijn gegevens uit meerdere natuurlijk beloop- en medicijnstudies gecombineerd, waaronder deze studie.
Laatste update mrt 2025.
Studie 1: Deze studie richtte zich op het vinden van uitkomstmaten voor Duchenne bij zowel lopende als rolstoelgebonden jongens. Er werd gekeken naar de functie en kracht van de bovenste ledematen (schouders, armen, handen) en de longfunctie, zowel afzonderlijk als in een samengesteld eindpunt. De studie biedt beter inzicht in het effect van DMD op armfunctie en ademhaling over de tijd, en leverde nieuwe kennis om de werkzaamheid van geneesmiddelen beter te meten.
Studie 2: Deze studie richtte zich op het vinden van urine markers die de ziekteprogressie van DMD kunnen vastleggen. Er werd onderzocht welke stoffen in de urine van DMD-patiënten anders waren dan bij gezonde proefpersonen van dezelfde leeftijd. Sommige markers kwamen in mindere mate voor bij DMD-patiënten. Deze bevindingen kunnen nuttig zijn, omdat urine mogelijk gebruikt kan worden om de werkzaamheid van therapieën te meten, wat gemakkelijker is dan bloed- of inspanningstesten.
Studie 3: Deze studie onderzocht het gebruik van knijpkrachtmetingen om het beloop van DMD over de tijd te volgen. Uit de gegevens bleek dat jongens met DMD vanaf 5 jaar al minder knijpkracht hebben dan gezonde jongens. Knijpkracht bleek een gevoelige en bruikbare methode te zijn in alle stadia van de ziekte, wat het een aantrekkelijke uitkomstmaat maakt voor toekomstige klinische studies naar DMD.
Studie 4: Het doel van deze studie was om het risico op verlies van loopvermogen of verminderde ambulante activiteit tussen DMD-patiënten die vatbaar zijn voor het overslaan van verschillende exonen (44, 45, 51 of 53) in beeld te krijgen. Hiervoor was de ‘North Star Ambulatory Assessment (NSAA)’ gebruikt. De NSAA is een instrument wat meet hoe goed jongens met DMD bewegingen kunnen uitvoeren, zoals rennen, springen en hinkelen. De uitkomsten op de NSAA aan het begin van de studie en hoe deze veranderden over 3 jaar tijd werden vergeleken tussen de groepen met de verschillende mutaties. Er bleken inderdaad verschillen te zijn in de progressie van de ziekte tussen de verschillende DMD mutaties. Deze informatie is nuttig om nieuwe klinische trials te plannen die exon-skipping medicijnen testen.
Studie 5. In deze studie werd onderzocht welke minimale verandering nodig is om een echte verbetering of verslechtering in motorische functie bij DMD vast te stellen (MDC), zonder dat dit het gevolg is van meetfouten of tijdelijke variaties. Meer dan 1000 patiëntgegevens van verschillende medicatie studies en natuurlijke beloopstudies, zoals deze AFM studie, werden gebruikt. De geschatte MDC-drempelwaarden voor meer dan 80% zekerheid in een werkelijke verandering waren 2,8 punten voor de totale score van de NSAA, 1,3 seconden voor het beklimmen van 4 trappen, en 36,3 meter voor de afstand van de 6-minuten wandeltest. Deze drempelwaarden kunnen helpen bij het beter begrijpen van de effectiviteit van behandelingen en het monitoren van individuele veranderingen in motorische functies bij DMD-patiënten.
Studie 6. Deze studie onderzocht de immuunreactie van T-cellen tegen dystrofine bij DMD-patiënten die deelnamen aan de AFM-natuurlijke beloopstudie. Bij behandelingen gericht op het herstellen van dystrofine is het belangrijk te weten of patiënten een immuunrespons tegen dystrofine hebben. Daarnaast is het van belang te begrijpen welke factoren deze immuunrespons beïnvloeden en hoe deze verminderd kan worden om de behandeling niet te verstoren. De studie laat weinig en inconsistente T-celresponsen zien, maar benadrukt dat het belangrijk is om de T-celrespons bij de start van de behandeling mee te nemen in de interpretatie van gegevens over dystrofineherstel, gezien sommige patiënten wel een respons vertonen.
Studie 7. Deze studie onderzocht de minimale klinisch belangrijke verschillen (MCID) voor de totale NSAA-scores met verschillende methodes, inclusief de impact van het perspectief van de patiënt en ouder op veranderingen binnen de schaal, gebaseerd op volledig verlies van functie en achteruitgang van functies. De studie biedt nieuwe inzichten voor het gebruik van deze veelgebruikte uitkomstmaat voor DMD
Studie 8. Deze studie onderzocht het gebruik van genotypisch niet-overeenkomende controles in DMD-onderzoeken. Er werd gekeken naar de relatie tussen verschillende DMD genotypen en veranderingen na 1 jaar in de totale score van de NSAA en de snelheid van de 10-meter wandeltest. Genotypen verklaarden slechts 2% van de variatie in de uitkomsten, terwijl andere prognostische factoren meer dan 30% verklaarden. De bevindingen suggereren dat medicatie studies met verschillende DMD genotypen haalbaar zijn, wat wervingsproblemen en het aantal placebo-groepen zou verminderen.
Studie 9. Deze studie keek naar het gebruik van natuurlijk beloop en real-world data als controle in medicijn studies voor DMD, met de NSAA als meetinstrument. Er was bezorgdheid dat patiënten in klinische trials mogelijk betere uitkomsten zouden behalen dan in studies met natuurlijk beloop, door verschillen in motivatie of andere factoren. De studie vond echter geen bewijs van zo’n bias tussen placebo- en controlegroepen. Integendeel, de verschillen in de gemiddelde NSAA-scores waren klein, kleiner dan de minimale detecteerbare verandering. De bevindingen ondersteunen het gebruik van externe controles uit natuurlijk beloop en real-world data in goed opgezette medicijnstudies voor ambulante DMD.
Studie 10. Deze studie onderzocht of de jaarlijkse achteruitgang in longfunctie, gemeten met de Forced Vital Capacity (FVC), verschilde tussen verschillende DMD genotypen. De resultaten lieten verschillende patronen van ademhalingsprogressie zien, afhankelijk van het genotype. Deze bevindingen zijn belangrijk voor de prognose en voor het beoordelen van de langetermijneffecten van exon-skipping behandelingen.
Betrokken centra
Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden, Radboudumc in Nijmegen, Institute de Myologie in Parijs, John Walton Muscular Dystrophy Research Centre in Newcastle en het Dubowitz Neuromuscular Centre in London.
Dank aan de deelnemers
Bij deze willen wij alle deelnemers en hun naasten bedanken voor hun bijdrage en deelname aan de AFM natuurlijk beloop studie.
Startdatum: 15-06-2015
Einddatum: Afgerond